从《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》看心力衰竭治疗和管理
引言
2022年4月，美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）/美国心力衰竭协会（HFSA）联合颁布了《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》（以下简称"2022年AHA/ACC/HFSA指南"）[1]，是继加拿大心血管病学会（CCS）/加拿大心力衰竭学会（CHFS）指南、欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会（HFA）指南之后又一部指导心力衰竭管理的重量级指南。本文在概述2022年AHA/ACC/HFSA指南在心力衰竭概念、分类、诊断和治疗上的更新和推荐基础上，对心力衰竭治疗和管理部分要点进行梳理，提出未来在心力衰竭治疗上可能带来的改变。
心力衰竭的概念
2022年AHA/ACC/HFSA指南将心力衰竭分为4期，这种分期与中国和欧洲指南相一致[2,3]，其中A期指心力衰竭风险期，即存在心力衰竭高危因素；B期指前临床心力衰竭期，即心脏结构和（或）功能出现改变，但无心力衰竭症状，与传统概念"心功能不全"类似。这种分期与心力衰竭定义存在矛盾，A、B期并不在心力衰竭概念中，同时《心力衰竭通用定义》[4]也强调不应该将心力衰竭A、B期作为常规心力衰竭诊断性概念。治疗上，心力衰竭A、B期的治疗方案并无显著差异，都要控制血压等危险因素、预防和（或）治疗心室重构。由于心力衰竭是一种综合征，超过50%患者存在多种合并症，无法明确A期转为B期具体病因。因此，作为心力衰竭上游过程，心力衰竭A、B期可以合并为临床心力衰竭上游期。C期指患者已经发生临床意义上的心力衰竭，即"临床心力衰竭期"；而D期为"进展期"，指积极干预治疗后患者仍存在显著症状或体征。
心力衰竭分类仍然以左心室射血分数（LVEF）为主，分为"射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）""射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）"和"射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）"。HFrEF患者LVEF≤40%，该类型心力衰竭的病因、治疗和预后研究较多，循证医学证据充分。HFpEF患者LVEF≥50%，该类型心力衰竭病因异质性较强，预后转归不明确。既往LVEF在41%~49%范围内的心力衰竭定义为射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF），主要因该类型LVEF在中间而定，现阶段研究认为HFmrEF虽然兼有收缩和舒张功能障碍，但是其病因和治疗以及转归更偏向HFrEF，因此以"轻度降低"（mildly-reduced）作为其命名[1,3]。表1和表2为目前国内外对于心力衰竭的分期和分类。
2022年AHA/ACC/HFSA指南注重对LVEF的监测和对心力衰竭的再分类，并引入"射血分数改善的心力衰竭（HFimpEF）"的概念。该指南并没有采用JACC科学专家小组和《心力衰竭通用定义》中"射血分数恢复的心力衰竭（HFrecEF）"一词[4,5]。指南指出，心力衰竭患者LVEF改善并不代表整个心肌恢复或左心室功能正常，在多数患者中心室结构异常仍然持续存在；同时，左心室功能改变并非是单向的，既可增加，又可减少，主要依赖于潜在病因、疾病持续时间、以指南为导向的药物治疗（guideline-directed medical therapy，GDMT）以及其他造成心肌毒性的因素等。因此，HFrEF患者LVEF值改善，即使超过了50%，不代表其LVEF恢复或转变为HFpEF，仍需要将HFimpEF归类为HFrEF的一种亚型。此外，HFimpEF不作为诊断性概念，仅提示临床医师对于HFrEF预后判断的一种方式，对GDMT下HFrEF中LVEF没有改善的人群需要进一步分析。
心力衰竭的诊断
心力衰竭的诊断依靠临床症状/体征、实验室检查、临床计分等多种方式，B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）增加了心力衰竭诊断及预后证据。HFrEF通过LVEF和心力衰竭症状/体征即可明确，而HFmrEF和HFpEF需要其他证据。针对HFpEF，中国心力衰竭中心联盟制定了《舒张性心力衰竭早期防治专家建议》[6]，提出了超声心动图和利钠肽诊断HFpEF（文中为"舒张性心力衰竭"）的评分系统，包含功能指标、形态指标和生物标志物3个维度，以及主要标准和次要标准2个分类。ESC HFA制定的HFA-PEFF（初始评估"pretest assessment"、超声和利钠肽评分"echocardiographic and natriuretic peptide score"、功能学检查"functional testing in case of uncertain"、病因诊断"final aetiology"）评分流程，其在HFpEF诊断流程中占有重要地位，在其评分系统中增加了形态指标"左心室质量指数"等项目[7]。2022年AHA/ACC/HFSA指南建议应用H2FPEF评分系统，该系统中肺动脉收缩期压力和超声心动图测定E/e′数据容易获取，因此该评估系统较容易普及，更适用于现阶段辅助HFpEF的诊断。ARIC研究[8]对比了HFA-PEFF和H2FPEF的2套评分系统，结果认为2种算法得分高的患者住院风险和（或）死亡风险均较高。Churchill等[9]的研究纳入了LVEF≥50%的呼吸困难人群，结果显示2种算法在低分值人群中诊断效果存在差异，敏感性较低，漏诊率较高。图1为2种算法的差异，因此探索优化HFpEF诊断方式任重而道远，其中数据来源于参考文献[9]。我国今后心力衰竭研究方向可以更多倾向于HFpEF，针对此类特定情况需要更多投入和思考，如HFpEF诊断、评分、表型和亚型等。
在生物标志物上，主要心力衰竭诊断相关标志物依然是BNP和NT-proBNP。虽然可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2）一度被认为可能会对心力衰竭诊断产生影响，但2022年AHA/ACC/HFSA指南中对sST2诊断心力衰竭没有推荐，甚至目前对循环sST2的来源研究的结果不一致（目前认为肺是其主要来源）[10]。虽然心肌损伤、炎症、氧化应激、血管功能障碍和基质重塑相关生物标志物可以提供预后信息，但没有证据表明对其进行管理有利于预后。
心力衰竭的药物治疗
心力衰竭药物治疗证据集中于HFrEF领域，对HFmrEF和HFpEF两种类型，一方面借鉴HFrEF相关药物，另一方面针对病因和合并症加强上游治疗。针对于C期心力衰竭患者治疗目标是延缓心力衰竭发展，缓解症状，提高生活质量，降低病死率和住院率。针对这一目标，多项临床试验以"心力衰竭住院和（或）死亡"作为首要终点事件，探索了多个靶点药物在心力衰竭中的应用价值。
一、射血分数降低的心力衰竭的药物治疗
HFrEF一线GDMT方案从"金三角"到"新三角"，再到"新四联"，"心脏-肾脏-代谢轴"成为心力衰竭干预方向。但是针对进展期HFrEF或慢性心力衰竭加重患者，多种药物和治疗方式可在一定程度上提高生活质量或缓解临床症状，但首要终点事件并未改善。参考欧洲、美国、加拿大3个国家和地区的指南，"新四联"也将成为我国HFrEF治疗首选一线方案，具体药物可能存在差异。
1．肾素-血管紧张素系统抑制剂：
2022年AHA/ACC/HFSA指南以脑啡肽酶-血管紧张素受体双重抑制剂（ARNI）作为该类中的首选药物，给出了1类推荐、A级证据，代表了ARNI成功问鼎HFrEF治疗的一线方案[3]。在2021年ESC指南中，ARNI作为血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）代替药物，给出了1类推荐、B级证据[3]。因此，2022年AHA/ACC/HFSA指南将ARNI的地位提升，选择的次序为ARNI、ACEI、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。在CCS/CHFS指南中也提出了采用ARNI替代ACEI/ARB[11]。
2．钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂：
以EMPEROR-reduced研究和DAPA研究为基础，将恩格列净和达格列净作为HFrEF治疗的一线用药，由于美国并未批准索格列净应用于心力衰竭，因此2022年AHA/ACC/HFSA指南并未推荐索格列净，这是CCS/CHFS指南、ESC指南与其不同之处，但药物的适应证和禁忌证，三者无差别。
3．β受体阻滞剂：
比索洛尔、卡维地洛和琥珀酸美托洛尔缓释剂适用于心力衰竭治疗。与我国2018年指南不同，酒石酸美托洛尔并不作为心力衰竭治疗药物。同样，ESC指南中也无酒石酸美托洛尔的推荐。在临床实践上，β受体阻滞剂受肾功能影响不明显，可能是心力衰竭住院患者可以最早应用的药物。从我国相关研究可见，卡维地洛在心力衰竭治疗应用率较低[12]，需要从经济和医疗保险等多领域分析其原因。
4．醛固酮受体拮抗剂（MRA）：
2022年AHA/ACC/HFSA指南以螺内酯和依普利酮作为推荐药物，对于估算肾小球滤过率>30 ml·min-1·（1.73 m2）-1且血钾<5 mmol/L的HFrEF常规应用，摒弃了2013年指南关于LVEF<35%的限制。同时若血钾不能降至5.5 mmol/L以下，应该停用。我国未批准依普利酮上市，因此螺内酯为此类唯一可用药物。高选择性MRA非奈利酮对糖尿病与慢性肾脏病心力衰竭的风险有改善作用[13]，但是尚未在心力衰竭领域作为治疗药物进行广泛研究。
在HFrEF二线药物中，伊伐布雷定和地高辛在心力衰竭治疗中的地位无显著变化，同时可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sSC）激动剂维利西呱成为基于GDMT的高危HFrEF或近期恶化的HFrEF的新选择。GDMT是药物治疗基石，需要1~2周滴定1次，至靶剂量或最大耐受剂量，二线药物是HFrEF进展至D期或C期GDMT后仍有症状的优化方式，图2显示了HFrEF近5年药物一线治疗方案的变迁。
二、HFmrEF和HFpEF药物治疗
由于在临床试验使用了不同的HFpEF定义（例如LVEF ≥40%、45%或50%，以及对伴随结构性心脏病或利钠肽水平升高证据的不同需求），因此对于HFpEF治疗药物推荐等级普遍不高。在慢性稳定的HFmrEF和HFpEF中，SGLT2抑制剂推荐等级最强，是获得循证证据的药物，依托于Emperor-preserved研究[14]，恩格列净成为唯一具有全射血分数心力衰竭证据的药物。Emperor-preserved研究[14]纳入了5 988例纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ~Ⅳ级且LVEF>40%的心力衰竭患者，随机分为恩格列净（10 mg、1次/d）治疗和安慰剂治疗2组，中位随访时间26.2个月，恩格列净显著降低心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点相对风险21%。应用ACEI/ARB/ARNI、MRA、β受体阻滞剂多是基于HFrEF的证据，同时HFpEF患者ARNI获益倾向于LVEF接近50%的人群。HFmrEF与HFrEF在病因、治疗方式和预后上相似，因此可以借用HFrEF的治疗方案；而HFpEF从病因多样性和预后上与HFrEF大不相同，合并高血压、肥胖、心房颤动等疾病占比更高，针对特定疾病的治疗或许是HFpEF预后的关键。
心力衰竭非药物治疗的进展
2022年AHA/ACC/HFSA指南中非药物治疗包括器械循环支持（mechanical circulatory support，MCS）、心脏移植、姑息治疗和细胞治疗等。MCS需要根据特定患者进行，遵循适应证和禁忌证，采用心脏再同步化治疗、植入心脏埋藏式复律除颤器、左心室辅助装置（LVAD）等。对于NYHA Ⅳ级的有症状的心力衰竭进展期患者，若依赖静脉注射正性肌力药物或临时MCS，可考虑选择LVAD改善心功能、生活质量和生存（1类推荐，A级证据）。姑息治疗可以在心力衰竭C期即可开展，比如姑息性强心治疗等。目前经心内膜靶向输送间充质祖细胞对高危慢性HFrEF患者的随机临床对照试验结果显示，细胞治疗并未改善首要终点事件，亚组分析显示其炎症程度高的心力衰竭人群（高敏感性C反应蛋白≥ 2 mg/L）治疗获益更多，但是该研究背景中SGLT2抑制剂应用率低[15]。心力衰竭非药物治疗方案需要专业心力衰竭团队合作，包括内科、外科和重症医学评估，优化药物治疗基础方案，术前MCS或心脏移植的条件评估以及后续随访等。
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进展期心力衰竭的管理
ESC给出了进展期心力衰竭的诊断标准，同时2022年AHA/ACC/HFSA指南中也应用了该标准（图3）[3]。对于进展期心力衰竭的治疗，当符合患者预期时，需要由专业心力衰竭治疗团队接诊，一方面评估其是否符合进展期心力衰竭标准，另一方面还需要对非药物治疗的选择进行判断。《慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识2022》[16]提出，出现以下情况可判定为心力衰竭加重：原心力衰竭症状/体征再现或加重；心力衰竭生物学标志物异常升高；心脏结构和/或功能异常加重；出现心力衰竭并发症，如心肾综合征、新发心律失常及心包积液等。
治疗上，在原有GDMT的基础上，除非存在禁忌证，否则不建议停用药物。患者若停用相关药物，待病情稳定后也要尽快恢复滴定至最大耐受剂量或靶剂量。在心力衰竭治疗过程中避免应用加重心力衰竭的药物，如非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、非甾体抗炎药、噻唑烷二酮类药物等。静脉应用利尿剂、正性肌力药和血管活性药等是进展期心力衰竭住院患者常用方案，甚至可使用MCS、连续肾脏替代治疗和机械通气等。临床实践中，若非姑息治疗或桥接治疗，要避免长期连续或间歇使用静脉药物，尽快过渡到口服药物治疗，并将方案调整至院外可持续应用水平。此外，静脉应用药物时要重视药物剂量，特别是血管活性药物（如硝普钠、硝酸甘油等）剂量与治疗效果间的关系，避免使用剂量达不到治疗作用。
心力衰竭治疗展望
脑啡肽酶受体、sGC受体、SGLT2受体等广泛存在于心脏、肾脏、血管内皮相关通路中，因此针对"心-肾-代谢"的多器官共有靶点干预能起到多重保护作用（图4）。
未来能够同时改善心力衰竭、慢性肾脏病和糖尿病的药物会成为研发重点，如继续进行SGLT2抑制剂、高选择性醛固酮受体拮抗剂MRA对心脏、肾脏、糖尿病预后的临床试验，研发调节磷代谢相关成纤维生长因子23/Klotho轴相关药物等。对于心力衰竭治疗还需要强化GDMT理念，滴定到最大耐受剂量或靶剂量的目标持续不变，促进HFrEF在再评估时转向HFimpEF。此外，依托于中国心力衰竭人群的数据，需要二次分析各种药物对中国心力衰竭人群的效果，用自己的数据制定中国指南。
小结
指南是证据的升华，综合加拿大、欧洲和美国颁布的心力衰竭指南，慢性HFrEF的药物治疗"新四联"模式已经成为主流，给我国心力衰竭防治事业以新的治疗思路。在慢性HFrEF治疗中，LVEF改善后仍需要坚持GDMT，预防心功能下降和转向进展期。而对于HFmrEF和HFpEF，仍然需要继续深入研究，找寻改善该类患者预后的治疗模式。同时2022年AHA/ACC/HFSA指南中引入了卫生经济学价值判断，在我国医疗保险和药品带量采购背景下，需要更多我国心力衰竭治疗费效比的证据评估药物优选方案。
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引用: 臧雁翔, 李为民. 从《2022年美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心力衰竭协会心力衰竭管理指南》看心力衰竭治疗和管理 [J] . 中华心血管病杂志（网络版）, 2022, 05(1) : 1-7.
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